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Noticia Nº64: COVID-19 parte 5. Aspectos estructurales de la variante Omicron

Noticia Nº64: COVID-19 parte 5. Aspectos estructurales de la variante Omicron

La aparición de la variante o subespecie Omicron del virus SARS-CoV-2 ha abierto todo un nuevo episodio en la pandemia de coronavirus. El análisis filogenético del genoma del virus Omicron sugiere que tiene un origen diferente a la variante delta, que había prevalecido en los últimos meses. Uno de los aspectos interesantes de Omicron es la divergencia respecto del resto de variantes debido a sus numerosas mutaciones. El virus presenta 37 mutaciones sólo en la proteína de la espícula respecto de la variante inicial de Wuhan, la mitad de las cuales se encuentran en el dominio de unión al receptor (dominio RBD), y solo dos son comunes con la variante delta. Como es lógico, las mutaciones en esa región de la proteína van a ser esenciales en la biología molecular del virus, pues van a regular su capacidad infectiva.

Recientemente, ha sido publicado en forma de pre-print un interesante trabajo en el que los autores llevan a cabo el estudio estructural de la proteína de la espícula viral, su interacción con el receptor ACE2 y el problema de la evasión inmune. Vamos, de modo conciso y breve, a resaltar algunos puntos importantes y, con ayuda del software UCSF Chimera, vamos a visualizar los resultados obtenidos por los autores y replicar, de modo simple, sus observaciones.

Ya vimos en una entrada anterior y en este artículo en The Conversation que las mutaciones en la espícula que mejoren la interacción con el receptor ACE2 van a convertirse en mayoritarias, pues aportan una ventaja evolutiva a la variante viral. Así ha sido hasta la variante delta.

Interacción entre el dominio RBD de la variante B.1.1.7, la variante alfa del SARS-CoV-2. y el receptor ACE2. Fíjese el lector en la zona de interacción en la que están implicadas la lisina 417 y la glutamina 493.

La variante Omicron tiene numerosas mutaciones que dan lugar a un pequeño cambio de conformación en la proteína de la espícula. La estructura global de la espícula de Omicron es similar a la de la cepa de Wuhan o la cepa inicial del virus de diciembre de 2019.

Proteína de la espícula de Omicron interaccionando con el receptor humano ACE2. RBD: dominio de unión a receptor.

Una de las mutaciones fundamentales que se observan en el dominio de unión al receptor es la K417N, que elimina una serie de puentes de hidrógeno que tenían lugar entre la lisina 417 de las variantes alfa a delta. También vemos que se pierde una interacción esencial, que tenía lugar debido a una de las primeras mutaciones importanets del virus, la de la tirosina 501.

Globalmente, estas pérdidas de interacción deberían disminuir la afinidad del virus por el receptor. Sin embargo, como resultado de las mutaciones, aparecen nuevas interacciones compensatorias, con lo cual, observando la estructura y las interacciones, es posible que el cambio de afinidad por el receptor sea mínimo, si es que hay algún cambio significativo. Lo que si esta claro es que han tenido lugar cambios conformacionales en la estructura, como resultado de las mutaciones.

Interacción entre los dominios de unión a receptor de las variantes beta y omicron y el receptor humano ACE2. Observando las estructuras proteicas en conjunto (izquierda) se ve que son muy similares y las diferencias son muy sutiles. Sin embargo, observando en detalle, vemos como la estructura ha cambiado ligeramente afectando al conjunto de interacciones con el receptor. Con los datos obtenidos por los científicos, el software puede calcular los enlaces de hidrógeno que estabilizan la interacción virus-receptor.

Los científicos ponen a disposición de todos los datos estructurales que han obtenido para la espícula de Omicron. Con ellos y con el software para el estudio de las estructuras. podemos investigar aspectos clave, como los enlaces de hidrógeno que se forman entre el virus y el receptor en las células humanas. A grosso modo, estos enlaces van a ser determinantes para estimar la afinidad del virus por su hospedador y, por tanto, su capacidad infectiva. A mayor afinidad, menor carga viral es necesaria para que se produzca el contagio. Naturalmente, no es el único factor clave en la infectividad del virus y, en el caso de Omicron, hay cambios en otras proteínas estructurales que pueden afectar (y de hecho afectan) a todo el proceso infectivo.

Tomando, entonces, los datos públicos (protein data bank 7t9l y 7t9k) es fácil corroborar lo que han observado los investigadores: las interacciones de Omicron con el receptor han cambiado casi completamente respecto a las variantes alfa a delta. Uno de los cambios clave, por ejemplo, que condujo al aumento de infectividad, fue la mutación E501Y; esta es un cambió una asparagina por una tirosina y llevó a que se formaran nuevos puentes de hidrógeno y estabilización por stacking aromático, aumentando la afinidad, pero con Omicron ha perdido relevancia. Otra mutación clave que transporta Omicron es la K417N, que lleva a la pérdida de varios puentes importantes. Estos dos cambios deberían desestabilizar ligeramente la unión del virus con el receptor, y, por tanto, afectar a su infectividad. Sin embargo, aparecen otras interacciones compensatorias, que no aparecen en las variantes anteriores, por lo que la estimación de la afinidad con el receptor va a resultar en un valor similar a otras variantes. En particular, nosotros la comparamos con la variante alfa (la famosa variante británica, que provocó una oleada de terror hace algo mas de un año)

Interacciones por enlaces de hidrógeno entre el virus y el receptor para la variante alfa (izquierda) y omicron (derecha). Unicamente se mantiene común el puente a través de la tirosina 449.

Este pequeño estudio muestra consistencia con lo observado por los autores. Ellos aportan un dato importante: calculan experimentalmente la afinidad del virus por el receptor. Obtienen los valores de la constante de disociación para el equilibrio:

Complejo Proteína S/receptor ACE2 <–> Proteína S + ACE2; Kd= [Proteína S][ACE2]/[Complejo]

Dato e imagen obtenidos aqui

Obsérvese como la Kd ha disminuido en la variante delta respecto a la cepa original de Wuhan (WT). La disminución de Kd indica que hay un aumento de formación de complejo virus-receptor a la misma concentración, lo cual indica que la variante delta tiene mayor afinidad por el receptor que la que inició todo esto. Esta mejora de afinidad fue clave para que Delta se convirtiese en la variante dominante. La línea punteada K417N indica cual sería la Kd teórica con la mutación en el aminoácido 417 que presenta omicron. Por si sola, esta mutación habría provocado una importante pérdida de afinidad por el receptor. Los resultados sugieren que, en realidad, Omicron presenta una afinidad por el receptor bastante similar a Delta. Lo cierto es que, en mi opinión, esto deberá ser refrendado con más datos. Parece que hay una tendencia a un ligero aumento de la constante de disociación. En cualquier caso, la interacción entre la espícula y el receptor no es suficiente para explicar los grandes cambios que presenta Omicron respecto a las otras variantes en cuanto a infectividad y manifestación clínica. En este último punto, puede jugar un papel esencial la inmunidad celular, un factor que, fuera de los círculos científicos, no se tiene demasiado en cuenta.

Atendiendo únicamente a la espícula, la capacidad infectiva de Omicron debería ser similar a la de Delta. Es muy posible que, ante la igualdad de afinidad por el receptor, el hecho de que Omicron afecte fundamentalmente a las vías respiratorias superiores, en lugar de las zonas mas internas de los pulmones, desde donde es más difícil que salgan, mejorará su capacidad infectiva al aumentar la emisión de virus por el individuo infectado.

Es interesante la estructura también para entender por qué Omicron tiene capacidad para escapar de los anticuerpos inducidos por vacunas o las otras variantes. El principio de interacción entre el virus y el receptor es el mismo que entre el virus y los anticuerpos: establecimiento de enlaces, principalmente enlaces de hidrógeno, entre las dos proteínas. Las mutaciones y cambios estructurales alteran la relación de interacciones específicas entre los anticuerpos y el virus. Los principales epítopos (sitios de unión de un anticuerpo) se dan en la espícula, que es la proteína mas expuesta y abundante del virus. Un anticuerpo neutralizante se unirá a la proteína de la espícula bloqueando la posibilidad de que el virus se una al receptor. Si la espícula ha cambiado su estructura, habrá alterado la unión a anticuerpos, y así ha sido:

Escape inmune de omicron frente a la acción de diversos anticuerpos monoclonales neutralizantes de la cepa original de Wuhan. Los anticuerpos monoclonales se unen a un epítopo específico único, en este caso en la proteína de la espícula. Solo el anticuerpo S309 mantiene capacidad neutralizante, aunque a mayor concentración. Datos de Mannar et al., 2021

La pérdida de capacidad neutralizante de anticuerpos contra el virus original muestra como Omicron escapa a la acción del sistema inmune: los anticuerpos generados contra las otras variantes solo tendrán una acción parcial sobre el virus. Parcial no quiere decir que no actúan, o que la vacuna es ineficiente. Simplemente indican que el virus tiene mayor capacidad para infectar, aunque el mantenimiento de la acción de los anticuerpos siga minimizando el riesgo de padecer un cuadro clínico grave. Este cambio en la afinidad de los anticuerpos explica la rápida expansión de Omicron entre personas vacunadas.

Omicron presenta numerosos cambios estructurales y clínicos. Los cambios le dan mayor capacidad para escapar de los anticuerpos contra la variante delta y otros; también han llevado a un cambio en sus efectos clínicos, para explicar los cuales aun queda mucho por investigar. Estos cambios no sólo son debidos a potenciales cambios en la afinidad por el receptor que, como hemos visto en el estudio estructural, no son dramáticos y, posiblemente, no sean lo relevante en este caso. Omicron está afectando fundamentalmente a las vías respiratorias superiores, y ha cambiado el cuadro de neumonía que provocaba Delta y las variantes anteriores, por un cuadro mas relacionado con los resfriados. Omicron se debería considerar una subespecie del virus, y, poco a poco, nos vamos acercando a la difusa frontera entre especies. Asimismo, la enfermedad inducida por Omicron, en mi opinión, no se debería denominar COVID-19, pues los cambios en la biología estructural y molecular del virus son lo suficientemente profundos como para haber cambiado todo el escenario. Es muy posible que estemos asistiendo al acto final de la pandemia de SARS-CoV-2 y que entre enero y semana santa de 2022 veamos una caída brusca de casos y contagios, y entremos en la definitiva endemización del virus, que provocará periodicamente o estacionalmente, brotes de cuadro similar a resfriados. Estaremos pendientes de los datos relevantes que vayan saliendo, pues toda predicción en un fenómeno inherentemente caótico, como es una pandemia, es arriesgada.

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