El suicidio del actor Robin Williams en 2014 conmocionó al mundo del cine y a todos los que nos gustaba como actor y disfrutamos muchas de sus películas. A mi me gustó especialmente en El Club de los Poetas Muertos, El Indomable Will Hunting y Despertares, donde dió vida al neurólogo, gran amante de la Química y divulgador de la Ciencia que fué Oliver Sacks.

Robin Williams, encarnando a Oliver Sacks, hablando sobre la Tabla Periódica a Robert de Niro en Despertares

Algún tiempo después, su familia reveló que Robin Williams padecía un tipo de demencia, asociada a la enfermedad de Parkinson, llamada demencia con cuerpos de Lewy. Según cuentan, esta enfermedad degenerativa pudo estar detras del suicidio de Williams. Es muy complejo hablar sobre la demencia con cuerpos de Lewy en una entrada de blog, por lo que solo voy a dar unas pinceladas, centrándome en un aspecto fundamental: la importancia de la estructura de las proteínas.

Fijate en ésta imagen:

La gran mancha redonda oscura es un cuerpo de Lewy incluido en una célula de una parte del cerebro de un paciente con demencia con cuerpos de Lewy. Estos cuerpos son masas de proteínas agregadas. Estas masas de proteínas forman en primer lugar unas estructuras que se denominan agresomas (de agresión). La formación de éstos cuerpos es una consecuencia de las propiedades de las proteínas y aquí entramos en el meollo de la cuestión: las proteínas, para realizar su función tienen que plegarse dando lugar a unas estructuras tridimensionales características. Estas estructuras tridimensionales son las que dan sentido y funcionamiento a las proteínas. Lo malo es que muchas proteínas tienden, de modo natural, a plegarse “mal”, siguiendo su tendencia natural. Al fin y al cabo una proteína es un tipo de poliamida, como el nylon de las fibras de tejidos sintéticos. Y, como esas fibras, las proteínas tienden a formar fibras insolubles y resistentes. Cuando una proteína en la célula se pliega mal, la célula la marca como defectuosa, para eliminarla antes de que pueda provocar daños. Este marcaje se hace con una pequeña proteína llamada ubiquitina. Las proteínas marcadas se dirigen hacia un sistema de eliminación llamado proteasoma. 

Una vista simplificada del sistema de eliminación de proteinas defectuosas. Las proteínas mal dobladas pueden formar agregados insolubles, que se almacenan en el IPOD, o bien se marcan (ubiquitina) y se ponen en “cuarentena” para su revisión o eliminación en el JUNQ. Si las proteinas marcadas se agregan, se “tiran al punto limpio”, llamado agresoma. Cuando las células tienen defectos para procesar el “punto limpio” agresoma, éste crece y se convierte en un cuerpo de Lewy, produciéndose la enfermedad. Imagen tomada de M Takalo, A Salminen, H Soininen, M Hiltunen, A Haapasalo, Am J Neurodegener Dis 2013;2(1):1-14.

Cuando las proteínas marcadas como defectuosas se agregan, la célula las amontona en una especie de contenedor, o “punto limpio”, que es el agresoma, para evitar que provoquen daños en la célula. La célula entonces elimina la basura de éste punto limpio en un proceso llamado autofagocitosis.

Si falla el proceso de limpieza del “punto limpio” por un defecto, la basura se acumula, forma una masa intratable y el agresoma se convierte en cuerpos de Lewy.

Como vengo diciendo, todo este proceso depende de cómo se doblen las proteínas y de la costumbre natural de las proteínas para formar agregados insolubles de fibras (como las poliamidas que se usan en tejidos). En el caso de la enfermedad que padecía Robin Williams, una de las proteínas responsables de la formación de los cuerpos de Lewy y de la demencia es la alfa-sinucleína. En condiciones normales, la alfa-sinucleína es una pequeña proteína esencial para el desarrollo del cerebro, ya que tiene una función fundamental en algunos procesos celulares de las neuronas. En condiciones patológicas, la alfa-sinucleína es una de las responsables de la neurodegeneración y la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson y las demencias por cuerpos de Lewy. Y todo se debe a la física de la estructura de la proteína y su tendencia a plegarse mal. Voy a visualizarla para enseñartela, con ayuda del software Chimera y los datos del Protein Data Bank.

Esta es la alfa-sinucleína normal:

Es una proteína sencilla, formada por una cadena en la que se ve, en rojo, una de las formas estructurales fundamentales que forman las proteínas: la alfa-hélice. Dos alfa-hélices se conectan por una cadena simple (un motivo muy básico en las proteíans que se llama hélice-giro-hélice) y queda otra larga cadena simple. En ésta forma, la alfa-sinucleína puede hacer su función fisiológica y es soluble (las alfa-hélices dan lugar a proteínas solubles).

Pero cuando la alfa-sinucleina se pliega mal, algo a lo que esta proteína tiene tendencia debido a su gran simplicidad, tiende a formar otro motivo estructural diferente: la lámina beta La lámina beta forma estructuras agregadas e insolubles y está favorecida termodinámicamente en estas cadenas cortas de proteína. Las cadenas cortas y simples de proteínas tienden de modo natural a formar fibrillas insolubles. Es decir, el esfuerzo energético para formar la sinucleína funcional de arriba es mucho mayor y, si se la deja a su aire, el fallo en el plegamiento conduce a ésto:

Este es un agregado o fibrilla de alfa-sinucleína. En morado están las láminas beta, que se organizan paralelamente unas con otras, precipitando una masa de proteínas. Forma como “pelusillas” que se van acumulando, agregándose unas a otras, ya que las láminas beta son “pegajosas” y tienden a pegarse unas a otras. La célula marca estas “pelusillas” y las guarda en el agresoma para eliminarlas. Si la célula tiene un defecto para limpiar el agresoma, es cuando se produce la enfermedad.

Cuerpos de Lewy en células de pacientes. B: imagen por microscopía electrónica de un cuerpo de Lewy en el que se observan las masas de “pelusa” de las proteínas agregadas. Mirad la imagen de la estructura anterior e imaginad cómo esas masas se van acumulando hasta formar la “pelusa” de la imagen. La imagen está tomada de éste artículo de Lancet.

 

¿cómo provocan los cuerpos de Lewy los problemas neurodegenerativos y la demencia?. Pues parece ser que la masa de proteína precipitada interfiere con las funciones celulares, acumula iones de hierro que provocan un fuerte estrés oxidativo que termina matando la célula, dando lugar a la pérdida de las funciones de la zona afectada (motoras, cognitivas) y dando lugar a los síntomas típicos de estas enfermedades.

Al final la demencia por cuerpos de Lewy es una consecuencia natural de la propia Física de las proteínas: la termodinámica nos dice que las cadenas de proteínas, en especial las pequeñas, tienden a formar fibras de láminas beta (como la seda o el nylon). Las células invierten mucha energía y complejos mecanismos para plegar correctamente las proteínas y, cuando el plegamiento falla (por razones termodinámicas o por mutaciones en la cadena que alteran la estructura funcional) hay todo un sistema de control de calidad y eliminación. La enfermedad es el resultado de una cadena de fallos en todo este complejo sistema de construcción, control de calidad y limpieza de las proteínas. Y es el resultado de las propiedades naturales de las cadenas de proteínas, por eso es tan difícil de prevenir y tratar. Resulta extraño pensar que Robin Williams murió por culpa de una pequeña proteína que simplemente se plegó siguiendo su tendencia natural. Si ésto no te hace sentir frágil e indefenso, sometido a las leyes de la Naturaleza, no se que mas podría hacerlo.

Esto nos lleva a otra de las grandes preguntas de la Ciencia: si las cadenas de proteína tienden naturalmente a formar “pelusas” de fibrillas, ¿como se originó, al principio de la evolución, el sistema de estructuras que dió lugar a las proteínas funcionales?

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