Con la llegada del calor, muchos insectos comienzan a vivir su vida. Durante la primavera, además de las flores y plantas, comenzamos a ver insectos polinizadores que se alimentan del néctar de flores y, gradual, pero rápidamente, la enorme diversidad de los artrópodos empieza a hacerse patente; ésta incluye muchos insectos molestos y/o peligrosos,  entre los cuales está el mayor enemigo de los perros: el flebotomo o mosca de la arena. Las moscas de la arena son unas 800 especies de dípteros de la familia Psychodidae (primos lejanos de las moscas y mosquitos y primos hermanos de las moscas polilla moscas de los drenajes que a veces aparecen en cuartos de baño y sitios húmedos) de las cuales unas 30 especies son hematófagas y, por tanto, flebotomos propiamente dichos (flebotomo significa “perforador de venas”). Aqui podeis ver un artículo algo antiguo, en el que se detallan los flebotomos de la Comunidad de Madrid. Los flebotomos son fáciles de distinguir: tienen el aspecto de pequeños mosquitos, de un milimetro y medio o dos de longitud como mucho. Su picadura normalmente se percibe como un desagradable pinchazo, por lo que es fácil pillarlos ‘in fraganti’. La picadura produce una pápula pequeña, mas que la del mosquito, pero que pica intensamente (la saliva del insecto es muy inmunógena, produciendo una respuesta inmune responsable del picor). Suele producir una primera reacción, con inflamación local, a la que sigue una fase de latencia sin síntomas y, finalmente, aparece un pequeño grano y el picor que dura varios dias.

Phlebotomus perniciosus alimentándose de un humano. Como su nombre indica, es pernicioso. Pica a perros y humanos (aunque prefiere a los perros) y es uno de los principales vectores de la Leishmaniasis. Esta es la especie de flebotomo mas común en Madrid. Imagen tomada de www.diptera.info.

El flebotomo no es un tipo nuevo por aquí: el ancestro común de los flebotomos surgió hará unos 248 millones de años, durante el Triásico. Los flebotomos se diversificaron durante el Jurásico y Cretácico, alimentándose de la sangre de dinosaurios y otros reptiles. Se piensa que el primer flebotomo hematófago (chupador de sangre), especializado en reptiles, apareció hace unos 148 millones de años, hacia el final del Jurásico y se han encontrado muchísimos fósiles de este tipo de insectos en ámbar, desde el Cretácico hasta el Mioceno. Estos insectos han progresado bien desde el origen de los mamíferos y el primer fósil de flebotomo moderno data del Eoceno, hace unos 50 millones de años. Asi pues, los flebotomos ya estaban en el planeta mucho antes de que aparecieran los perros o los humanos.

Antecesor de los actuales flebotomos, encontrado por mí en ámbar cretácico del norte de España. El insecto tiene unos 90 millones de años de edad y mide 1 mm. ¿saborearía la sangre de un dinosaurio antes de morir atrapado en resina?. Aunque os parezca increíble, si, puede conocerse su última comida. Se han encontrado células de sangre fosilizadas en estos insectos, incluyendo evidencias de parásitos relacionados con la leishmaniosis (fotomicrografía con esteremicroscopio).

Aparte de sus molestas picaduras, los flebotomos son hospedadores de la Leishmania, un protozoo, un tipo de organismo unicelular microscópico. La Leishmania es un organismo bastante primitivo, emparentado con los Trypanosomas, los parásitos que producen la enfermedad del sueño, con quienes comparte muchas características, y lejanamente emparentados con los euglenoideos que poblan las charcas y estanques.

La Leishmania es el organismo responsable de la enfermedad de la leishmaniasis, que puede afectar gravemente a los humanos. Se estima que la leishmaniasis produce unas 30000 muertes al año en todo el mundo, la mayoría en Brasil, India y Africa, según los datos de la OMS. Es endémica en los países mediterráneos, aunque no suele producir en humanos los casos mas graves (leishmaniasis visceral), pero si que es un gran problema para los perros. Las mascotas son las principales víctimas del protozoo Leishmania y, a través de ellas, cuando un flebotomo pica a un perro infectado y luego a un humano, puede afectarnos a nosotros.

La Leishmania es un protozoo de la clase Kinetoplastida (ahora veremos por qué se llaman así) y de la familia de los tripanosomátidos, que incluye también los tripanosomas, que provocan la enfermedad del sueño (transmitida por un díptero, la mosca Glossina) y la enfermedad de Chagas (transmitida por un hemíptero, la chinche) Leptomonas y Crithidia, protozoos muy similares que afectan a insectos y produce una enfermedad llamada flagelosis en abejas y abejorros . Los ancestros de los tripanosomátidos surgieron en la Tierra hacia el Devónico, hace unos 360-416 millones de años, y eran probablemente parásitos de peces. Los tripanosomátidos actuales evolucionaron junto con sus hospedadores, los insectos hematófagos (hemípteros y dípteros) y ambos tienen un origen común, durante el Pérmico, hace entre 250 y 300 millones de años. Los primeros fósiles del antecesor de la moderna Leishmania, la ‘sauroleishmania’ se han encontrado en sangre de dinosaurios en insectos fósiles del Cretácico (hace unos 90 millones de años). Pero su gran diversificación tuvo lugar con la aparición de los flebotomos modernos y los mamíferos placentarios. En ese momento se estableció el tándem actual flebotomo-leishmania.

Amastigotes de sauroleishmania observados en sangre fosilizada, en el interior de un ancestro del flebotomo atrapado en ámbar del Cretácico (foto de George y Roberta Poinar, Oregon State University)

La Leishmaniosis ha acompañado a los humanos desde el principio de su historia. Se han encontrado evidencias de la enfermedad en momias egipcias y de la América precolombina, así como descripciones antiguas. El nombre de Leishmania viene de uno de sus descubridores, Sir William Bood Leishman (1865-1926), patólogo escocés que sirvió en el ejército británico. Mientras trabajaba en el hospital de Netley, un soldado inglés fue ingresado desde la India, muy enfermo por lo que llamaban “fiebre india” o “fiebre de Dum-Dum” y que ahora conocemos como Leishmaniosis visceral. El soldado murió y Sir Leishman, examinando tus tejidos y sangre, encontró los amastigotes de Leishmania. Publicó su descubrimiento en una comunicación corta en el British Medical Journal en mayo de 1903.

La imagen del descubrimiento de la Leishmania, publicada en 1903 por Leishman. Es una preparación del bazo de un soldado muerto por leishmaniosis, observándose los parásitos de Leishmania en su fase amastigote.

Casi al mismo tiempo, en 1903, el médico irlandés y Teniente Coronel del ejército británico en la India, Charles Donovan, observó los parásitos en enfermos de la misma afección, que llamaban en la India kala azar. Ese mismo año, Ronald Ross, premio Nobel de Medicina en 1902 por el descubrimiento de la transmisión de la malaria por mosquitos, publicó otro artículo, confirmando las observaciones de Leishman y Donovan. A mi me encantan los artículos científicos de la era pre-peer review y anterior al mundo actual de los índices de impactos: solían ser artículos cortos, concisos y escritos en lenguaje natural. Ross comienza el suyo disculpándose por escribirlo (algo poco común), y achacándolo al hecho de que el descubrimiento de un nuevo parásito es algo muy interesante. Ross llamó “cuerpos de Leishman-Donovan” a los parásitos que se observaban en los pacientes y, poco después, se bautizó como Leishmania donovani a la especie. Solo sería la primera de varias.

Leishmania es un parásito polixeno, es decir, utiliza mas de un hospedador en su ciclo vital (en éste caso el flebotomo y el mamífero) y dimórfico. En su complejo ciclo biológico, la Leishmania pasa por dos formas: el promastigote, forma infectiva, formada en el intestino del flebotomo e inyectada con su picadura, y el amastigote, forma reproductiva, que se aloja en el interior de células del huesped mamífero, donde se multiplica, destruye la célula huesped e infecta a otras. Cuando un flebotomo pica al huesped mamífero infectado, ingiere los amastigotes, que reinician el ciclo.

 

Ha llegado el momento de que os presente a nuestro protagonista:

Estos son especímenes vivos de promastigotes de Leishmania infantum, cedidos amablemente por el laboratorio de uno de los mayores expertos españoles en Leishmania, el Prof. Antonio Jiménez, de la Universidad de Alcalá, para hacerles un retrato. Los promastigotes se mueven a gran velocidad, propulsados por su flagelo, que actúa como la hélice de un avión (es decir, no es una “cola”, sino que se mueve en la dirección del flagelo). Para la foto, éstos se han inmovilizado parcialmente con formaldehído muy diluido, que bloquea su flagelo proteico. La fotografía está realizada mediante contraste de fase y objetivo de 40x. El contraste de fase permite observar algunas características: su abundante material polimérico extracelular (halo blanco alrededor de las células) además de otras dos formas:

El interior del parásito tiene dos organelos muy ricos en ADN: el núcleo y una estructura peculiar llamada kinetoplasto. Esta forma está siempre cerca de la base del flagelo, al que está unido por fibras del citoesqueleto y es una forma única entre los eucariotas. En él se encuentra el kDNA o ADN del kinetoplasto, que está estructurado en forma de hasta 50 anillos encadenados llamados maxicírculos y hasta 10000 anillos pequeños o minicírculos. Estas estructuras sólo se encuentran en los protozoos kinetoplastidos y codifican proteínas mitocondriales, RNA ribosomal y un extremadamente elaborado sistema de replicación y de edición del mRNA. 

Red de anillos de kDNA del kinetoplasto, antes y después de tratar con topoisomerasa II. Las flechas señalan los maxicirculos.

Cuando los promastigotes entran en el perro o el humano, son atacados por macrófagos del sistema inmune, que fagocitan los protozoos para destruirlos. Una de las armas que usan las células fagocitarias del sistema inmune es el anión superóxido. Cuando ingieren un organismo patógeno, lo bombardean con iones superóxido y otras especies reactivas de oxígeno, lo que provoca la muerte del agresor por estrés oxidativo. Sin embargo la Leishmania tiene un escudo protector: el enzima hierro-superóxido dismutasa, que protege la Leishmania contra el estrés oxidativo y permite que el parásito conquiste su célula hospedadora, alimentándose de ella para replicarse.

Fe-SOD de Leishmania: uno de los escudos protectores del parásito, lo protege de los “bombardeos de iones” provocados por los macrófagos. Se observa el átomo de hierro, fundamental en la catálisis, y la estructura proteica, formada por láminas beta (en azul) y hélices alfa (rojo).

Los humanos no poseen hierro-superoxido dismutasa, aunque la analogía estructural con la manganeso superoxido dismutasa humana es enorme:

Superposición de la superoxido dismutasa de manganeso humana y la Fe-SOD de Leishmania. Ambas estructuras son prácticamente idénticas. (imagen que he preparado con el software Chimera)

Los enzimas superóxido dismutasa protegen a las células del estrés oxidativo (los “radicales libres”). Surgieron y evolucionaron cuando los primeros organismos aerobios empezaron a vivir con el oxígeno atmosférico y lo que hacen es aprovechar al máximo la capacidad de algunos metales (hierro, manganeso y cobre) de transformar el superóxido en otros compuestos menos dañinos. La Leishmania usa esta capacidad protectora para invadir a su víctima. Bloquear éste escudo, entonces, podría ser una diana para el tratamiento de la infección por Leishmania. Sin embargo, la superoxido dismutasa es un enzima muy conservado a lo largo de la evolución, y con una función central, por lo que no es tarea fácil bloquear este escudo anti-radicales de la Leishmania de modo específico sin afectar al hospedador.

A por ellos!

La mejor forma de evitar que la Leishmania invada vuestras mascotas o nuestra sangre es liquidar a su mensajero: el Flebotomo. Si el flebotomo portador muere antes de picar a su víctima, como es lógico el ciclo vital de la Leishmania se interrumpe. Hay una planta que, probablemente, ha salvado millones de vidas de humanos y animales. Es ésta:

Chrysanthemum cinerariifolium o Tanacetum cinerariifolium. Crisantemo silvestre común en Europa Oriental, en especial en la zona balcánica.

Es el piretro, pelitre, margarita de Dalmacia o crisantemo de Dalmacia (Tanacetum cinerariifolium). Es muy fácil de confundir con otras margaritas, sobre todo con su hermana, el cristantemo blanco (Chrystanthemum leucanthemum), mas común en España y con propiedades similares, aunque no tan rico en insecticida como la primera:

Cristantemo blanco. Esta planta alcanza el metro de altura.

No hay que confundir éstos cristantemos con la manzanilla bastarda o Anthemis arvensis, muy común durante la primavera en prados tanto urbanos como silvestres, que es mucho mas pequeña:

Decíamos que el crisantemo o piretro ha salvado muchas vidas. Esto se debe a su contenido en piretrina, en especial en las flores. La piretrina es un potente insecticida y repelente de insectos. Las piretrinas (en realidad son una familia de moléculas) son neurotoxinas que se unen a los canales de sodio de las neuronas motoras, abriéndolos y saturando de sodio el interior neuronal. Esta estimulación provoca primero una gran excitación muscular en el insecto: las alas y patas se mueven rápida y descoordinadamente, siguiendo despues una fase de parálisis y muerte. Antiguamente (hasta mediados del siglo XX), se empleaban las flores secas de la planta como polvo insecticida. Se venían como polvos persas o polvo de Dalmacia, dependiendo de la especie de cristantemo que se usara.

Moléculas de la famila de los piretroides. La piretrina I se encuentra en la flor del crisantemo. A partir de ella, se fabrican una serie de moléculas similares, mas estables y eficaces.

La piretrina tiene algunas desventajas: se metaboliza rapidamente, por lo que muchos insectos podían terminar recuperándose de la intoxicación, y es mas inestable, por lo que la efectividad del polvo de flores o el extracto duraba poco. Por ello se ha desarrollado toda una serie de moléculas, basadas en modificaciones de la piretrina, que presentan mucha mayor toxicidad para el insecto, menor para otros animales y mayor estabilidad. Para los mamíferos las piretrinas son poco tóxicas, pues se hidrolizan rápidamente si se ingieren. El insecto, en cambio, absorbe el insecticida a través de su cutícula, llegando intacto a su sistema nervioso. Así, moléculas como la permetrina, fenotrina, deltametrina o flumetrina se usan ampliamente en insecticidas domésticos y para mascotas.  Las piretrinas han sido grandes aliados en la prevención de enfermedades como leishmaniasis, malaria y enfermedad de Chagas. En general sigue siendo una de nuestras armas contra las pequeñas infestaciones: cucarachas, mosquitos, moscas… su pequeño rango de acción, efecto repelente de insectos y su rápida degradación hacen que los insectos silvestres, no invasores, se vean escasamente afectados. Pero (ah, con la Naturaleza siempre hay peros) muchos insectos, como mosquito transmisor de la malaria o las chinches, han desarrollado resistencia al insecticida. La resistencia a piretroides, basada en un mecanismo llamado knockdown resistanceobliga a ir desarrollando nuevas moléculas. Al final los humanos (y los perritos) perderemos la guerra. Pero, mientras tanto, no nos va mal.

Resultado de imagen de spray insecticide cartoon
Los sprays o de piretroides son la primera línea de defensa contra flebotomos, mosquitos y otros insectos potencialmente peligrosos.

Volviendo a nuestros amigos, la deltametrina, de momento, es muy eficaz como insecticida y repelente de flebotomos. Otros piretroides, combinados con coadyuvantes, también son muy eficaces. Ahora que despiertan los flebotomos, es el momento de evitar que piquen a los perros, utilizando uno de los muchos collares antiparasitarios y pipetas insecticidas, que evitan que pulgas y flebotomos hagan su trabajo.

 

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