Noticia Nº36: TPMT y Origen de la Vida

Recientemente se ha publicado un interesante paper en Nature  Microbiology titulado “The Physiology and habitat of the last universal common ancestor” en el que se infieren las características bioquímicas de LUCA, la célula ancestral que surgió en algun momento entre hace 3500 y 3800 millones de años y de la que han evolucionado todos los seres vivos de éste planeta. A partir del estudio de los árboles filogenéticos de millones de genes de procariotas, los autores han podido inferir las características y hábitat de nuestro ancestro:

  • habitaba en aguas calientes.
  • Fijaba nitrógeno y CO2 siguiendo una ruta que existe en algunas bacterias anaerobias actuales.
  • Los enzimas con clusters de sulfuro de hierro eran fundamentales en su metabolismo.
tree
Arbol de la vida: LUCA como la primera célula de la que evolucionan todos los organismos. Antes de LUCA, todos los procesos químicos que llamamos Química Prebiótica y Evolución Química. (imagen tomada del artículo de Nature Microbiology citado)

Pero hay una caracterísica que es muy interesante: la importancia central de las metilaciones y del cofactor S-adenosilmetionina (SAM). En LUCA, las transferencias de metilo y en particular las metilaciones en grupos tiol (SH) y las metilaciones de nucleosidos dependiente de SAM son esenciales para entender la conexión entre metabolismo y código genético. Citando a los autores del artículo:

The conserved SAM-dependent methylations and S substitutions in modied nucleosides that allow tRNA anticodons to decode mRNA into protein carry the same chemical imprint (Fig. 4a and Supplementary Fig. 3), uncovering a hitherto underappreciated antiquity and signicance of methyl
groups at the core of biological chemistry. Methyl groups provide previously unrecognized link s between carbon and energy metabolism in anaerobic autotrophs (Fig. 4b ,c), tRNAmRNArRNA interactions in the genetic code (Fig . 4a and Supplementary Fig. 3) and spontaneous chemistry at hydrothermal vents.
LUCA
Reconstrucción de la bioquímica de LUCA (tomada del artículo de Nature Microbiology citado). El papel de SAM y las metilaciones es central en el metabolismo de los primeros organismos.
Esto me lleva a pensar en una línea de investigación en la que trabajé anteriormente: el enzima tiopurina metil transferasa (TPMT), que en humanos transfiere metilo a un tipo de fármaco llamado tiopurinas, de las cuales la azatioprina es su fármaco mas utilizado. El enzima TPMT se encuentra en todos los tejidos, en especial en hígado, riñon, sangre y médula ósea, y tiene una función fisiológica desconocida hasta el momento. En otras palabras, está ahí, pero no sabemos que hace.
La TPMT tiene varias características interesantes:
– Tiene promiscuidad de substrato: puede actuar sobre diferentes moléculas, entre ellas algunos fármacos. Los enzimas promiscuos suelen estar en zonas centrales del metabolismo y ser claves en la evolución.
– Su estructura tridimensional sugiere que es un enzima muy antiguo evolutivamente. Contiene un dominio, llamado plegamiento de Rossman, fundamental en la unión a nucleósidos y que sugiere que ya estaba presente en LUCA.
– Es un enzima altamente conservado, encontrándose en animales, plantas, bacterias…
TPMT humana
Esquema del enzima TPMT humana. En la parte inferior izquierda se encuentra el plegamiento de Rossman, una estructura heredada del origen de la vida.
tpmt pseudomonas
Analogo a la TPMT en Pseudomonas. Observense las similitudes de la estructura. Es posible que este enzima estuviera presente en los primeros organismos en la Tierra.
En su artículo, los autores del grupo de William Martin identifican una metiltransferasa de función desconocida y cuya estructura contiene dominios de unión similares. ¿podría ser un antecesor de la TPMT?. Mi hipótesis es que TPMT juega un papel fundamental en la regulación de algunas vias metabólicas, como el ciclo de la metionina y que su homólogo en LUCA tenía un papel esencial en el metabolismo primordial, como por ejemplo en la metilación de nucleósidos y tionucleósidos en primer metabolismo tras el origen de la vida. Nosotros descubrimos hace 10 años que la TPMT podría estar implicada en algunos casos de esclerosis múltiple provocada por alteración del ciclo de la metionina. También podría estar implicada en algunos tipos de enfermedades huérfanas, con lo que podrían abrir nuevas vías de tratamiento. Tal vez los enfermos de esclerosis múltiple contienen la clave para entender el papel fisiológico de éste enzima y su papel en el Origen de la Vida.
Lamenablemente, el Gobierno Español me ha denegado toda posibilidad de estudiar éstas hipótesis con el único criterio de que no son interesantes para ellos.

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