Recientemente se ha publicado un interesante paper en Nature  Microbiology titulado “The Physiology and habitat of the last universal common ancestor” en el que se infieren las características bioquímicas de LUCA, la célula ancestral que surgió en algun momento entre hace 3500 y 3800 millones de años y de la que han evolucionado todos los seres vivos de éste planeta. A partir del estudio de los árboles filogenéticos de millones de genes de procariotas, los autores han podido inferir las características y hábitat de nuestro ancestro:

  • habitaba en aguas calientes.
  • Fijaba nitrógeno y CO2 siguiendo una ruta que existe en algunas bacterias anaerobias actuales.
  • Los enzimas con clusters de sulfuro de hierro eran fundamentales en su metabolismo.
tree
Arbol de la vida: LUCA como la primera célula de la que evolucionan todos los organismos. Antes de LUCA, todos los procesos químicos que llamamos Química Prebiótica y Evolución Química. (imagen tomada del artículo de Nature Microbiology citado)

Pero hay una caracterísica que es muy interesante: la importancia central de las metilaciones y del cofactor S-adenosilmetionina (SAM). En LUCA, las transferencias de metilo y en particular las metilaciones en grupos tiol (SH) y las metilaciones de nucleosidos dependiente de SAM son esenciales para entender la conexión entre metabolismo y código genético. Citando a los autores del artículo:

The conserved SAM-dependent methylations and S substitutions in modied nucleosides that allow tRNA anticodons to decode mRNA into protein carry the same chemical imprint (Fig. 4a and Supplementary Fig. 3), uncovering a hitherto underappreciated antiquity and signicance of methyl
groups at the core of biological chemistry. Methyl groups provide previously unrecognized link s between carbon and energy metabolism in anaerobic autotrophs (Fig. 4b ,c), tRNAmRNArRNA interactions in the genetic code (Fig . 4a and Supplementary Fig. 3) and spontaneous chemistry at hydrothermal vents.
LUCA
Reconstrucción de la bioquímica de LUCA (tomada del artículo de Nature Microbiology citado). El papel de SAM y las metilaciones es central en el metabolismo de los primeros organismos.
Esto me lleva a pensar en una línea de investigación en la que trabajé anteriormente: el enzima tiopurina metil transferasa (TPMT), que en humanos metaboliza un tipo de fármaco llamado tiopurinas, de las cuales la azatioprina es su fármaco mas conocido, utilizado en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como la Esclerosis Múltiple. El enzima TPMT se encuentra en todos los tejidos, en especial en hígado, riñon, sangre y médula ósea, y tiene una función fisiológica desconocida hasta el momento. En otras palabras, está ahí, pero no sabemos que hace.
La TPMT tiene varias características interesantes:
– Tiene promiscuidad de substrato: puede actuar sobre diferentes moléculas, entre ellas algunos fármacos. Los enzimas promiscuos suelen estar en zonas centrales del metabolismo y ser claves en la evolución.
– Su estructura tridimensional sugiere que es un enzima muy antiguo evolutivamente. Contiene un dominio, llamado plegamiento de Rossman, fundamental en la unión a nucleósidos y que sugiere que ya estaba presente en LUCA. Por tanto, es un fosil viviente. Esto nos indica que la evolución es altamente conservadora, por un lado. Por otro, sugiere también que juega un papel en vias centrales del metabolismo de todos los seres vivos.
– Es un enzima altamente conservado, encontrándose en animales, plantas, bacterias…y en todas es igual, no se ha modificado su estructura durante la evolución.
El enzima TPMT. En azul la estructura de láminas beta que forma el plegamiento de Rossmann, una estructura generada hace unos 4000 millones de años y que comparten el 25% de las enzimas. Imagen creada con Chimera a partir de datos del Protein Data Bank
En su artículo, los autores del grupo de William Martin identifican una metiltransferasa de función desconocida y cuya estructura contiene dominios de unión similares. ¿podría ser un antecesor de la TPMT?. Mi hipótesis es que TPMT juega un papel fundamental en la regulación de algunas vias metabólicas, como el ciclo de la metionina y que su homólogo en LUCA tenía un papel esencial en el metabolismo primordial, como por ejemplo en la metilación de nucleósidos o la regulación del metabolismo del azufre en el primer metabolismo durante el origen de la vida.
Esta ruta metabólica es fundamental en todos los seres vivos: es el ciclo de la metionina. Sus alteraciones pueden estar detras de enfermedades como la esclerosis múltiple. (imagen mia, si la usas en clases o presentaciones, cita la fuente)
Uno de los resultados de mi tesis doctoral, hace ya unos años, era que los afectados por esclerosis múltiple tienen unos niveles promedio de actividad del enzima TPMT menores que la población general. Esto puede ser debido a varias causas: muchos pacientes tienen afectado el ciclo de la metionina, que veis mas arriba. Ello implica una alteración en los niveles de diversas moléculas del ciclo. ¿cual es el sentido de la relación causa-efecto entre baja TPMT y esclerosis múltiple?. ¿la esclerosis múltiple causa pérdida de actividad del enzima TPMT, la pérdida de actividad TPMT favorece la aparición de esclerosis múltiple o ninguna de las anteriores?. Esta claro que hay una correlación, pero establecer las causas de esa correlación no es sencillo.
Lamenablemente, el Gobierno de España nos ha denegado toda posibilidad de estudiar éstas cuestiones, rechazando una solicitud de proyectos financiados por el plan de I+D, con el único criterio de que no hay un claro “retorno económico”. No solo eso, me puse en contacto con la AEDEM (Asociación Española de Esclerosis Múltiple) para preguntarles si conocían posibles vías para la financiación de un estudio relacionado con su enfermedad, sin ninguna respuesta.

Leave a Reply

Your email address will not be published.