El otro dia fui a una farmacia y pedí vitamina C natural. La farmaceutica, una chica de mirada apagada y gesto de desinterés me dijo que no tenía. Solo tenía el clasico redoxon, los tubos de pastillas de vitamina C con sabor a naranja. “Es lo mismo” me aseguró.

“¿estas segura de que es lo mismo?. En el tubo dice “ácido ascórbico”, no “vitamina C”.

“Si, si, el ácido ascórbico ES vitamina C”.

“te equivocas, y no solo eso”,  dije, “si has estudiado Farmacia, deberías saber por qué te equivocas, pues la explicación se enseña en clase”
la mirada apagada se activó un poco, pero el gesto de poco interés era inalterable.
“el ácido ascórbico puede presentarse en dos enantiómeros” expliqué. “No es lo mismo ‘vitamina C’, que hace referencia al ácido L-ascórbico y ‘ácido ascórbico’ sin especificar, que podría hacer referencia a la mezcla racémica (y normalmente, cuando no se especifica, se indica implícitamente que es la mezcla racémica)”. “¿como sabemos que este preparado, en el que indica “ácido ascórbico” sin mas, es la mezcla racémica o el enantiómero con actividad vitamina C?”.

¿Vitamina C o ácido ascórbico?. Leer hasta el final para obtener la respuesta.

Una de las caracteristicas basicas, fundamentales y que definen la vida es la asimetría. La Naturaleza tiende a la simetría siempre, pero el fenomeno de la vida es consustancial a una ruptura de esa simetría. Si alguien me preguntase “que es lo vivo”, tendria grandes dificultades para responder, pero quiza mi respuesta iria en el sentido de “un sistema termodinámicamente lejos del equilibrio, que experimenta ruptura de simetría espacial (morfogénesis) y en el que sus componentes moleculares no son racémicos, sino homoquirales”.
Esa ruptura de simetria se manifiesta en las moleculas que componen la materia viva. Prácticamente todas estas moleculas (proteinas, hidratos de carbono, muchos metabolitos) están formadas por componentes que son “quirales”, es decir, asimétricos, y pueden existir de dos formas. De modo similar a la mano derecha y la mano izquierda, hay moleculas “derechas” y moleculas “izquierdas”, que son similares quimicamente, pero no son superponibles. Una es el reflejo en el espejo de la otra.
Y la vida tiene preferencia únicamente por una de ellas. La otra puede ser irrelevante biologicamente o incluso tóxica. Este concepto es un poco complicado para el público general, pero tiene enorme importancia en el desarrollo de fármacos.

¿Una persona y su reflejo en el espejo son la misma persona?. Aparentemente si, pero el reflejo o “imagen especular” no puede superponerse, está “invertida”. Nosotros y nuestro reflejo somos “dos enantiómeros”. De hecho, los psicologos piensan que un efecto común, como es vernos a nosotros mismos raros y diferentes en las fotografías, se debe a que estamos acostumbrados a ver nuestra imagen en el espejo, a nuestro “otro enantiomero”, que no es exactamente igual a nosotros. En la foto, los dos enantiómeros de Marilyn. La diferencia entre Marilyn y las moléculas quirales es que en éstas pueden existir los dos enantiómeros.

Este fenómeno, la ‘quiralidad’ molecular, lo descubrió Louis Pasteur en 1848. Obtuvo cristales de una sal de ácido tartárico (tartrato sódico amónico) y observó que los cristales se distribuian en dos formas, aparente iguales, pero una de ellas era el reflejo en el espejo de la otra. Además, había exactamente un 50% de cada una.

Molecula quiral de acido tartárico y cristales idealizados.

Pasteur hizo otras dos observaciones que fueron extremadamente importantes años despues: una de ellas es que los cristales de “mano derecha” giraban el plano de luz polarizada hacia un lado y los cristales de “mano izquierda” giraban el plano de luz polarizada hacia el otro lado. El resultado al observar los cristales con luz polarizada era similar a éste:

Observación de cristales quirales con luz polarizada. Los cristales de “una mano” aparecen oscuros y los de “otra mano” aparecen claros. Estos cristales son “opticamente activos”, aunque su composición química es la misma.
Otro ejemplo de compuesto con actividad óptica: cristales de oxalato de calcio observados con luz polarizada. Los cristales de “mano derecha” aparecen claros y los de “mano izquierda” aparecen oscuros.

La segunda observación fundamental de Pasteur fué que, cuando se añade el ácido tartárico a un cultivo y se le fermenta, sólo una de las “manos” es fermentada. La otra queda intacta. Es decir, observó que los organismos vivos sólo metabolizaban eficazmente uno de los enantiómeros. En concreto, según observó Pasteur, fermentando una mezcla racémica de ácido tartárico, solo fermenta el “ácido tartárico derecho”, pudiendo aislarse el “ácido tartárico izquierdo” puro de la mezcla.

Descripción original de Pasteur del descubrimiento de la diferente actividad biológica de los enantiómeros, presentada en su “Memoria de la Fermentación Alcohólica” en 1857. La relevancia de éste descubrimiento ha sido enorme y casi toda nuestra Farmacia moderna se basa en él.

Es muy recomendable el artículo “The discovery of biological enantioselectivity: Louis Pasteur and the fermentation of tartaric acid, 1857 – A review and analysis 150 yr later” publicado en 2008 por Joseph Gal en Chirality 20(1):5-19.

En los tiempos de Pasteur era demasiado pronto para entender la causa molecular de la enantioselectividad biológica, es decir, la preferencia de los organismos vivos por un enantiómero o, podríamos decir, la preferencia de la vida por “una sola mano” de las dos posibles. 25 años después del descubrimiento de Pasteur, dos químicos, los famosos Jacobus van’t Hoff y Joseph Le Bel, dieron, independientemente (uno en Alemania y otro en Francia) con la causa de la quiralidad: depende de cómo se ordenan tridimensionalmente los átomos o grupos que se unen a cada átomo de carbono en la molécula. Aun se requirieron muchos años para clarificar completamente lo que ahora son sencillas estructuras moleculares quirales que se muestran en las clases.

En el caso de la vitamina C: la Naturaleza solo sintetiza el acido ascórbico en una de sus formas especulares, el acido L-ascorbico. Es imposible que un organismo vivo sintetice el ácido D-ascorbico, que no existe en la naturaleza.

Ambas moleculas son muy similares. Parecen la misma, pero una es el reflejo en el espejo de la otra. Si damos la vuelta a una de ellas volteandola por encima del papel, no se puede superponer a la otra, de modo similar que no podemos intercambiar la mano derecha y la izquierda. Esto tiene consecuencias importantisimas: el acido D-ascorbico no es biologico, carece o tiene muy baja actividad biologica, se metaboliza con mayor dificultad e incluso algunos trabajos muestran que puede ser algo toxico, afectando al metabolismo o aumentando el riesgo de padecer calculos al no poder metabolizarse y tener que eliminarse.
El problema viene con la síntesis química: Con muchas síntesis artificiales solo podemos fabricar eficazmente la mezcla racemica: mezcla a partes iguales de los dos enantiomeros, el L y el D. Cuesta mucho esfuerzo y es un importante un campo de investigación de la Química actual el desarrollo de síntesis económicamente viables de productos quirales de forma ‘enantioselectiva’, es decir, poder producir (o también separar de mezclas racémicas) uno solo de los enantiómeros. Sería una gran diferencia que en la farmacia encontráramos una mezcla de la vitamina C (acido L-ascorbico) con su enantiomero no biologico, el acido D-ascorbico y la vitamina C pura. Aquí entonces tenemos una gran diferencia entre la Vida y la No-Vida: la síntesis química suele  producir una mezcla racémica, dado que, sin un catalizador quiral adecuado la probabilidad de que se formen los dos enantiómeros es la misma. En cambio, los organismos vivos sólo producen un enantiómero, ya que los enzimas biológicos son buenos catalizadores quirales.
Asi pues no solo no son iguales la vitamina C natural y el ‘ácido ascórbico’ a secas, sino que ademas es posible que la ingesta del acido D-ascorbico no solo disminuya la eficacia de la vitamina C, sino que podría provocar problemas asociados a la falta de absorcion y metabolismo del enantiomero no biologico. Por ello es importante producir la forma adecuada.

La verdad es que estudiar una carrera como Farmacia para dedicarse a despachar farmacos como si fueran barras de pan y olvidar cosas tan esenciales (para un profesional de la Farmacia) como esto que acabo de explicar, me parece un desperdicio de esfuerzo y talento. Pero bueno, es perfectamente respetable y posiblemente uno sea mas feliz asi.

Resultado de imagen de enantiomer homochirality
Quiralidad molecular

Mucho mas allá de la vitamina C, el hecho de que un sistema vivo haya roto la simetría espacial en las moléculas, a traves de la emergencia de homoquiralidad como característica distintiva de un ser vivo, es decir, todas las moléculas de un ser vivo que son susceptibles de encontrarse en dos formas enantiomeras ( forma izquierda y forma derecha, una de las formas el reflejo en el espejo de la otra) se encuentran en el organismo vivo en una sola de las formas, izquierda o derecha, es una de las grandes cuestiones no resueltas de la Biología. Lo cierto es que tenemos algunas hipótesis que estamos probando y la respuesta está relacionada con la propia evolución química inmediatamente anterior a la vida, como ya aventuró André Brack en los años 1980 (de hecho, igual desde nuestro laboratorio podemos hacer un aporte importante a ésta cuestión). Pero en resumen somos organismos homoquirales y (en el caso de moléculas quirales) reconocemos la forma, izquierda o derecha, de cualquier molécula que ingerimos, teniendo cada una diferentes efectos. Como en el caso del ácido ascórbico.

 

Actualización: me he dado cuenta por casualidad (pues no suelo revisar de nuevo lo que suelto por aquí) que se me había olvidado poner un carbonilo en la fórmula del ácido D-ascórbico. Nadie se ha dado cuenta, pero por si acaso hago fe de erratas y no cambio la figura básicamente porque me da pereza, ya que es mucho mas simple y lleva menos tiempo avisar de que hay una errata en la figura que cambiarla. Por otro lado, al final nuestra farmacéutica estaba (sin tener claro por qué) en lo cierto: el redoxón es, en efecto, el ácido L-ascórbico, dado que el proceso de fabricación es biotecnológico: Se basa en la producción por fermentación bacteriana de L-sorbosa a partir de D-glucosa. La L-sorbosa se oxida a ácido L-ascórbico, manteniendose la quiralidad adecuada. El objetivo de la síntesis biotecnológica (desarrollado inicialmente por Reichtein en 1933) es precisamente obtener la quiralidad correcta.

Proceso de producción de la vitamina C a partir de D-glucosa.

El concepto de quiralidad es algo complicado para el público. Pero me parece en cualquier caso inadecuado prescindir de ello en descripciones, etiquetas de fármacos, webs, etc. hasta el punto de que incluso los profesionales de la Farmacia se olviden de ello. Decir “ácido ascórbico” solo transmite una información parcial. “Ácido L-ascórbico” hace referencia a la vitamina C y “ácido D-ascórbico” hace referencia al enantiómero sin actividad biológica. Afortunadamente, en la preparación actual sí que se especifica el enantiómero. Cuando preparé esta entrada de blog, hace casi ocho años, la etiqueta de la especialidad farmacéutica indicaba simplemente “ácido ascórbico”. La nueva etiqueta de éstos preparados ahora son un pequeño gran aporte a la cultura química del público:

3 Comments

  1. La soberbia es el camino de la ignorancia.

    Es evidente que conoces el estudio de la disposición de los átomos pertenecientes a una molécula y como afecta esto a las propiedades y re actividad.

    Solo que cuando dictamines hazlo con profesionalismo y aprende a terminar correctamente, y no tu fe de errores.
    Atentamente
    PhD Organic Chemistry

    David Aaron Nieto Alvarez
    1. Hola David, no se exactamente que quieres decir, ni que ves de malo en hacer una fe de errores para indicar una errata (esto es un blog, no un paper). Pero gracias por tu mensaje, porque me ha servido para reencontrarme con una entrada muy antigua, mejorarla y actualizarla 🙂 Enhorabuena por tu PhD, btw.

      cmenorsalvan

Leave a Reply

Your email address will not be published.

This site uses Akismet to reduce spam. Learn how your comment data is processed.